癌症免疫疗法“新星”冉冉升起 工程自然杀伤细胞初显威力

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2018-10-09

被称为“抗癌斗士”的CART细胞近年来证明了自己的威力。 3种使用T细胞治疗淋巴瘤或的疗法已获得美国食品药品监督管理局()的批准。

而且,目前已有数百项试验将其用于治疗其他恶性肿瘤,包括实体。 但这些细胞可能很快就会有同伴了。

研究人员已经为其他免疫“卫士”——自然杀伤细胞和巨噬细胞——配备了同样类型的癌症归巢受体,而且自然杀伤细胞已经在中首次亮相。 自然杀伤细胞攻击细胞。 图片来源:EYEOFSCIENCECART细胞的名字来自嵌合抗原受体(CAR),能帮助免疫细胞靶向癌细胞。

CAR自然杀伤(CARNK)细胞更安全、生产速度更快、成本更低,而且它们可能在T细胞衰退的情况下起作用。

CAR巨噬细胞也有潜在优势,一家公司计划明年对这些细胞进行首次。 虽然它们不太可能取代CART细胞,但这些癌症治疗替代物“可能是细胞疗法的一个补充”,美国休斯敦得克萨斯大学MD安德森癌症中心血液学家和学家KatyRezvani说。 她领导了CARNK细胞在美国的首次试验,该试验于2017年开始。 制造CART细胞需要移除患者自身的T细胞,并通过基因改造以攻击携带特定免疫刺激分子或抗原的癌细胞。 这些细胞在中取得了令人印象深刻的结果——在一项研究中,它们缓解了83%的儿童急性淋巴细胞白血病患者病情。

但是一些已经接受了化疗或放疗的病人可能已没有足够的T细胞供应。 而这些强大的免疫战士可能会触发免疫系统分子(细胞因子)出现致命的泛滥,转而攻击普通的体细胞。 宾夕法尼亚大学血液学家和肿瘤学家SaarGill说,CART细胞最大的缺点可能是它们不能很好地对抗实体肿瘤。

肿瘤会排斥试图进入的T细胞,并抑制免疫细胞进入和抑制CART细胞靶向抗原的产生。

研究人员正在尝试几种方法提高CART细胞对抗实体的能力。 但科学家说,NK细胞是一个诱人的选择。

“自然杀伤细胞是我们对抗癌细胞的第一道防线。

”Rezvani说。 它们扫描体内的其他细胞,摧毁任何被感染或其他异常的细胞,包括细胞。

明尼苏达大学转化家JeffreyMiller指出,20多年来,研究人员一直在试图利用NK细胞的抗癌活性。

而通过增加CAR升级它们似乎能增强其效力。

例如,今年早些时候,加利福尼亚大学圣地亚哥分校生物学家DanKaufman和同事报告说,在小鼠中,CARNK细胞对卵巢的抵抗能力与CART细胞相当,并且明显优于未改变的NK细胞。

小鼠试验也表明,使用CARNK细胞可能不会出现CART细胞的某些副作用,如细胞因子释放过多和神经损伤。

CARNK细胞也可能不那么容易受到肿瘤的攻击。

因为NK细胞依赖其他受体识别肿瘤细胞,而不仅仅是CAR细胞,即使肿瘤的抗原发生改变,它们也能检测到。

此外,Kaufman还指出,给患者注射多剂量的CARNK细胞并将其用于治疗是可行的,而CART细胞的成本则将患者限制在单一剂量内。 CARNK细胞的首批试验于2016年在中国进行,对象是患有多种癌症的患者,初步结果表明,这些细胞是安全的。 今年在欧洲进行的一项试验对脑癌胶质母细胞瘤患者进行了CARNK细胞治疗测试。

在即将进行的MD安德森中,B细胞淋巴瘤患者将在CARNK细胞形成之前接受移植和化疗,研究人员希望这可以清除残留的癌细胞。

“我认为CARNK细胞的未来是光明的,但我们正处于起步阶段。 ”霍桑纽约医学院血液学家MitchellCairo说。 另一个阻碍T细胞使用的是来源问题:来自患者以外的人的T细胞可能会引发致命的免疫并发症,即移植物抗宿主病,移植细胞可能攻击受者自身组织。

但是来自供体的NK细胞似乎不会引起这种反应。 虽然从献血者的血液中筛选出NK细胞是可能的,但这种方法很昂贵,可能会对献血者造成伤害。

MD安德森的两项试验都依赖于从脐带血中分离出来的NK细胞,然后植入CAR。 研究者表示,捐赠的脐带血是丰富的,大量NK细胞可以从中生长。

相比之下,还有试验通过从淋巴瘤患者身上提取细胞系中产生了足够的NK细胞。 德国德累斯顿技术大学家TorstenTonn说,尽管它们起源于癌症,但似乎是安全的。 Kaufman团队还在探索NK细胞的另一种可能来源:诱导多能。

所有这些方法都可能使CARNK细胞无需再从癌症患者自身的细胞中提取和修改。

Miller指出,病人的免疫系统可能最终会排斥任何外来的NK细胞。 但在此之前,Rezvani和其他研究人员认为,捐赠者的NK细胞将有时间对抗癌细胞,但问题是它们能否坚持足够长的时间使病人受益。 与NK细胞一样,巨噬细胞可以摧毁癌细胞。 但问题是,肿瘤内的大多数巨噬细胞都是“叛徒”,例如这些巨噬细胞可以通过压制免疫攻击来帮助肿瘤。 “能让巨噬细胞支持生长,并把它们变成自己的爪牙。 ”Gill说。

但是他和研究生MichaelKlichinsky发现,用CAR装备巨噬细胞可以防止它们转换方向。

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